|
 Theo thông lệ hàng năm,
ngày 8 tháng 10 vừa qua, Hàn lâm viện Thụy Điển
vừa công bố tên các nhà khoa học được trao giải
Nobel về sinh lí học hay y học (physiology or
medicine). Năm nay, qua bình chọn một thời gian,
3 nhà khoa học được trao giải thưởng cao quí
(1,54 triệu USD) này:
giáo sư Mario R. Capecchi, 70 tuổi (Viện nghiên
cứu y khoa Howard Hughes, Đại học Utah, Mĩ);
giáo sư Martin J. Evans, 66 tuổi (Đại học
Cardiff, Anh); và giáo sư Oliver Smithies, 82
tuổi (Đại học North Carolina, Mĩ). Ba nhà khoa
học cùng nghiên cứu về di truyền và công nghệ
sinh học, là những người tiên phong trong việc
phát triển một mô hình khoa học có tên khá “dân
giả” là “nốc ao” (“knock-out”, nhưng thuật ngữ
khoa học là “gene targeting” hay “homologous
recombination” – tái hợp tương đồng) để thẩm
định ảnh hưởng của gien trên chuột. Trong bài
này, tôi sẽ bàn ngắn gọn về ý nghĩa của công
trình “nốc ao” của ba nhà khoa học này.
Nhạc sĩ Trịnh Công Sơn có
viết một câu nhạc rất thơ mà cũng thấm đẩm triết
lí nhà Phật, “Hạt bụi nào hóa kiếp thân tôi, để
một mai tôi về làm cát bụi”, như để nhắc nhở sự
mong manh, tính phi vĩnh cửu của một đời người.
Nhưng lời nhạc và ý nghĩa của nó còn gián tiếp
(hay chủ ý?) ví von một chân lí khoa học về sự
cấu trúc cơ bản của cơ thể con người. Quả thật,
theo thuyết sinh học phân tử (molecular
biology), mỗi chúng ta được hình thành bắt đầu
từ chỉ một tế bào. Tế bào này cứ phân chia liên
tục và sản sinh ra nhiều tế bào mới để cấu tạo
thành một con người “trưởng thành”. Do đó, cơ
thể con người được cấu tạo bằng nhiều tế bào.
Vài ước tính mang tính lí thuyết cho thấy con số
tế bào trong con người dao động từ 60.000 tỉ đến
100.000 tỉ!
Xin nhắc lại vài thông tin căn bản: trung tâm
của mỗi tế bào là nhân (nucleus). Nhân hàm chứa
những chất liệu di truyền mà ta thường gọi là
DNA (viết tắc từ chữ deoxyribonucleic acid). Mỗi
nhân thường có hàng triệu DNA. Mỗi DNA gồm có
bốn mẫu tự (còn gọi là nucleotide): A (adenine),
C (cytosine), G (guanine), và T (thymine). Một
mảng DNA tạo thành một gien. Và nhiều gien tạo
thành một bộ di truyền hay nhiễm sắc thể
(chromosome). Cơ thể Con người có 23 đôi nhiễm
sắc thể. Có thể nói một cách ví von bằng cách
dùng quyển sách như là một ví dụ để minh họa cho
mối liên hệ giữa gien, nhiễm sắc thể, và bases.
Trong sách có 23 chương (chromosome); mỗi chương
có nhiều câu chuyện (gien); mỗi câu chuyện có
nhiều đoạn văn (exons); mỗi đoạn văn có nhiều
chữ (codons); và mỗi chữ được viết bằng 4 mẫu tự
(bases).
Gien có chức năng gửi các tín hiệu hóa học đi
đến tất cả các nơi trong cơ thể. Những tín hiệu
này có chứa đầy đủ các thông tin, các “chỉ thị”
cụ thể cho các cơ quan trong cơ thể con người
phải vận hành ra sao. Nếu những gien trong cơ
thể hoạt động “bình thường”, và sản phẩm hay tín
hiệu của gien được chuyển giao một cách thích
hợp thì cơ thể con người không có vấn đề; nhưng
nếu trong quá trình vận hành của gien có sự cố
thì hậu quả là cơ thể sẽ mất thăng bằng và dẫn
đến bệnh tật cho con người.
Do đó, có thể nói rằng phần lớn những khác biệt
về đặc tính của con người, kể cả thế chất và tâm
thần, đều do tác động của hai yếu tố: di truyền
và môi trường. Thật ra, nói chính xác hơn là
những khác biệt giữa các cá nhân trong một quần
thể là hệ quả của sự tương tác giữa di truyền và
môi trường. Chẳng hạn như nhiều nghiên cứu trong
thời gian ba thập niên qua cho thấy các yếu tố
di truyền có thể giải thích khoảng 70% những
khác biệt về mật độ xương, 40-60% những khác
biệt về tỉ trọng cơ thể (body mass index),
65-85% những khác biệt về chiều cao cơ thể,
30-40% những khác biệt về nguy cơ mắc bệnh đái
tháo đường giữa các cá nhân trong quần thể.
Nhưng các yếu tố di truyền không thể giải thích
tất cả những khác biệt, vì còn các yếu tố môi
trường cũng đóng vai trò không kém phần quan
trọng.
Con người có bao nhiêu gien? Trước kia, khi công
trình giải mã gen chưa hoàn tất, các nhà khoa
học ước đoán rằng cơ thể con người có khoảng
100.000 gien. Đến năm 2001, khi kết quả giải mã
đầu tiên được công bố, con số này giảm xuống còn
30.000 đến 40.000 gien. Nhưng nay, sau khi công
trình giải mã gien hoàn tất, các nhà khoa học
ước tính rằng cơ thể con người hàm chứa chỉ
khoảng 20.000 đến 25.000 gien. Như vậy số lượng
gien trong con người có thể còn thấp hơn số gien
trong cơ thể chuột (khoảng 30.000 gien)!
Ngoài chức năng quyết định đặc tính của cơ thể
con người, gien còn có chức năng … gây bệnh. Một
khi gien đột biến (tức là một mảng DNA đột nhiên
bị thay đổi, như từ TGCCA thành TCCCA chẳng hạn)
có thể gây ra rối loạn tế bào, bệnh tật, thậm
chí tử vong. Chỉ một thay đổi rất nhỏ như thế có
thể làm cho chúng ta phải suốt đời đau khổ vì
gien! Một số bệnh chỉ do một gien gây nên như
bệnh sơ nang (cystic fibrosis), bệnh Huntington,
bệnh thiếu hồng huyết cầu hình lưỡi liềm
(sickle cell disease), v.v… thường chỉ vì đột
biến của một mẫu tự DNA trong gien. Các bệnh này
thường được gọi là bệnh đơn gien (monogenic
diseases). Nhưng phần lớn các bệnh kinh niên mà
chúng ta thường mắc phải như đái đường, cao
huyết áp, béo phì, loãng xương, tai biến, v.v…
là những bệnh do nhiều gien và môi trường gây
nên, nên hay gọi là các bệnh đa gien
(multifactorial diseases). Cho đến nay, y học
vẫn chưa tìn ra tất cả các gien liên quan đến
các bệnh đa gien này.
Mô hình
nốc-ao gien
Do đó, vấn đề đặt ra là làm sao biết được gien
nào có ảnh hưởng đến đặc tính hay bệnh nào ở con
người. Đây là vấn đề không đơn giản chút nào, vì
tìm gien có liên quan đến một bệnh nào đó trong
số 25.000 gien cũng chẳng khác nào “mò kim đáy
biển”. Một trong những vấn đề đặt ra cho y học
thế kỉ 21 là phát triển phương pháp để truy tìm
những gien có ảnh hưởng đến bệnh tật, và qua đó
hi vọng sẽ tìm hiểu cơ chế ảnh hưởng của gien để
phát triển phương pháp điều trị bệnh. Công trình
nghiên cứu, hay nói đúng hơn là mô hình, của
giáo sư Mario R. Capecchi và đồng nghiệp của ông
(giáo sư Martin J. Evans và giáo sư Oliver
Smithies) thể hiện một sự đột phá trong nghiên
cứu di truyền.
Về mặt ý tưởng, mô hình của họ rất đơn giản, và
có thể minh họa bằng một ví von như sau: để biết
xăng dầu có ảnh hưởng đến sự vận hành của một cỗ
máy, người ta có thể lấy xăng dầu ra khỏi cỗ máy
và thay thế bằng nước, và quan sát sự vận hành
của cỗ máy sau đó ra sao. Tương tự, nếu nhà
nghiên cứu có lí do để cho rằng gien A có ảnh
hưởng đến bệnh ung thư, họ có thể rút gien A
khỏi cơ thể và thay thế vào đó bằng một gien
khác (hay một mảng DNA khác) và xem quá trình
phát sinh ung thư ra sao. Đây là công nghệ có
tên là “knock-out” (còn gọi là “gene targeting”
hay “homologous recombination”). Nói cách khác,
công nghệ nốc-ao có mục đích là “quật ngả” gien
hiện hành và thay thế nó bằng một gien mới để
đánh giá xem gien bị quật ngả có thật sự ảnh
hưởng đến bệnh tật.
Vào thập niên 1980s, có thể nói đó là một ý
tưởng táo bạo. Ý tưởng trên được giáo sư
Capecchi mô tả trong một đề cương nộp cho Viện Y
tế Mĩ để xin tài trợ vào năm 1980. Các chuyên
gia bình duyệt bác bỏ đề cương của ông, vì họ
cho rằng dự án nghiên cứu đó bất khả thi! Bốn
năm sau (1984), với một số kết quả sơ khởi, giáo
sư Capecchi lại nộp đề cương đó xin tài trợ, và
lần này ông được tài trợ. Lần này, các chuyên
gia bình duyệt phê trong đề cương rằng họ rất
vui mừng khi thấy ông đã không nghe lời họ mà
vẫn kiên trì theo đuổi ý tưởng đó!
Nhưng vì lí do y đức mô hình đó không thể thực
hiện trên con người. Không ủy ban y đức nào cho
phép nhà nghiên cứu thay thế gien của một con
người cả. Đến đây thì chuột cung cấp cho các nhà
nghiên cứu một giải pháp khả dĩ. Chuột được xem
là một con người thu nhỏ, vì loài vật này có
những cơ phận rất giống với con người, và quan
trọng hơn nữa, khoảng 95% các mảng DNA trong
chuột cũng tìm thấy trong con người. Chính vì
thế, nghiên cứu trên chuột là một mô hình nghiên
cứu cực kì có ích để có thể ứng dụng trên con
người.
Về mặt kĩ thuật, mô hình của giáo sư Capecchi và
đồng nghiệp của ông được thực hiện qua 6 bước
như sau:
Bước 1, lấy tế bào từ túi phôi (blastocyst) của
chuột và trồng thành một giòng phôi tế bào mầm;
Bước 2, chuẩn bị một mảng
DNA (nhân tạo) mà nhà nghiên cứu muốn đánh giá
tác động của gien;
Bước 3, đưa mảng DNA nhân
tạo vào giòng tế bào mầm bằng phương pháp
transfection (tức làm cho tế bào bị “nhiễm”);
Bước 4, tế bào mầm được
cấy vào chuột sẽ “sinh sôi nẩy nở” (theo cấp số
nhân) trở thành nhiều tế bào khác;
Bước 5, tiêm các tế bào
mầm mới sản sinh vào túi phôi của chuột;
Bước 6, một thế hệ chuột
mới ra đời với cấu trúc DNA mới của gen, và cho
phép các nhà nghiên cứu ảnh hưởng của việc “nốc
ao” gien nguyên thủy.
Ngày nay, mô hình gồm sáu bước trên của giáo sư
Capecchi và đồng nghiệp được xem là mô hình kinh
điển trong nghiên cứu ảnh hưởng của gien. Mô
hình này đã mở ra một định hướng nghiên cứu mới:
định hướng nốc-ao. Kể từ khi mô hình này ra đời,
đã có hơn 40.000 công trình nghiên cứu gien sử
dụng mô hình nốc-ao để nghiên cứu cơ chế và ảnh
hưởng của gien đến bệnh và các đặc tính sinh học
của con người. Có thể nói không ngoa rằng mô
hình (tuy đơn giản so với trình độ kĩ thuật hôm
nay) của họ đã làm một cuộc cách mạng trong di
truyền học và góp phần cho ra đời nền công nghệ
sinh học ngày nay.
Lợi ích
của mô hình nốc-ao gien?
Nghiên cứu di truyền có 3 mục tiêu chính: tiên
đoán bệnh, tìm hiểu cơ chế của bệnh, và phát
triển thuốc để điều trị. Khi một gien có liên
quan đến một bệnh được phát hiện, các nhà khoa
học có thể tiên đoán khả năng mà một cá nhân sẽ
mắc bệnh ngay từ lúc mới lọt lòng mẹ (vì gien
không thay đổi theo thời gian!), và do đó, y tế
có thể tìm biện pháp phòng ngừa hay điều trị
trước khi cá nhân mắc bệnh. Mục đích thứ hai của
gien là qua nghiên cứu cơ chế hoạt động của
gien, các nhà khoa học có thể biết cơ chế và quá
trình phát triển của bệnh như thế nào. Lợi ích
sau cùng là khi đã biết được cơ chế và quá trình
phát triển, các nhà khoa học có thể bào chế
thuốc hay phát triển một thuật điều trị để ngăn
ngừa bệnh cho một cộng đồng.
Cần nhắc lại rằng trong giai đoạn đầu của nền y
học thế giới, kể cả cho đến những thập niên đầu
thế kỉ 20, việc chữa trị bệnh hầu như chỉ tập
trung vào chữa trị ở cấp “vĩ mô”, tức là các
phương thức trị bệnh chủ yếu dựa trên cơ chế
bệnh sinh và bệnh nguyên. Trừ nhóm bệnh nhiễm
khuẩn là điều trị tương đối có kết quả, còn lại
hầu như chỉ giải quyết được tức thời giảm triệu
chứng, hoặc kéo dài sự chịu đựng của cơ thể mà
không thể tiệt căn. Ngay cả những bệnh truyền
nhiễm thì chữa khỏi, nhưng những biến chứng hay
di chứng của bệnh để lại lại là một chuyện nan
giải cho cả bệnh nhân và thầy thuốc, điển hình
như biến chứng thần kinh, hoặc các biến chứng
tim của bệnh thấp khớp. Các thuật điều trị nếu
có thể hoặc bảo tồn hoặc thay thế nhưng hầu như
không thể nào gọi là chữa khỏi được. Vì thế,
không ai ngạc nhiên khi thấy hầu hết các thuật
chữa trị hiện nay chỉ đem lại hiệu quả cho
khoảng 60 phần trăm bệnh nhân, và trong nhiều
trường hợp bệnh nhân lại chịu phản ứng phụ có
hại cho sức khoẻ. Trong nhiều thập niên gần đây,
nghiên cứu y khoa đã bắt đầu chuyển sang một
phương hướng mới: đi tìm thuật chữa trị mới sao
cho có thể ứng dụng cho từng cá nhân bệnh nhân.
Đó cũng là nhờ tiến bộ của ngành sinh học phân
tử, nghiên cứu về tế bào và cấu trúc di truyền
của tế bào.
Do đó, có thể nói một cách vắn tắt rằng đa số
các bệnh tật, dù là thể xác hay tinh thần, đều
gần như có thể bắt nguồn từ những trục trặc của
tế bào, hoặc gien. Nhưng hầu như tất cả các
thuật chữa trị bệnh tật hiện nay lại có tính
cách gián tiếp, và ước chừng. Giải phẫu, hay
dùng dược phẩm đều chỉ là những phương pháp trợ
tiếp, cầm chừng, và chỉ tấn công bề ngoài của
căn bệnh, chứ chưa tiến sâu vào cơ chế hoạt động
của tế bào. Ngoài ra, tất cả các thuật chữa trị
này đều dựa vào số đông chứ không dựa vào cá
nhân. Chẳng hạn như thuốc alendronate, thử
nghiệm cho thấy có hiệu quả cho số đông của một
nhóm bệnh nhân, và kết quả này được khái quát
hóa cho hàng loạt bệnh nhân khác.
Vì tế bào là đơn vị cơ bản nhất của con người,
và mỗi con người là một cá thể độc đáo (trên
phương diện sinh học, không ai giống ai), nên
việc chữa trị bệnh tật bằng cách thay thế các tế
bào hay gien bị hỏng bằng các tế bào hay gien
lành mạnh là một phương pháp đang được giới khoa
học chú ý nhiều nhất hiện nay. Ngoài ra, việc
thay thế những gien bị đột biến tai hại bằng
những gien tốt cũng là một phương hướng chữa trị
đang được ứng dụng cho một số bệnh. Chữa trị
bằng tế bào hay bằng gien, nếu không là một hi
vọng sau cùng, thì cũng là một phát triển quan
trọng nhất trong hành trình chinh phục bệnh tật
của con người.
Mô hình nốc-ao có thể đóng góp vào việc hoàn
thành mục tiêu số 2 của nghiên cứu về gien, tức
tìm hiểu cơ chế của bệnh. Nhưng cho đến nay, sau
hơn 2 thập niên kể từ mô hình nốc-ao gien ra
đời, y học vẫn chưa áp dụng thành tựu của mô
hình này trên con người. Chúng ta vẫn chưa biết
gien nào thật sự có ảnh hưởng đến bệnh nào. Ngay
cả một số ít gien được công nhận là có liên quan
đến bệnh, chúng ta vẫn không biết tại sao và cơ
chế vận hành của gien ra sao. Do đó, cho đến
nay, chúng ta vẫn chưa thể điều trị bệnh bằng
gien như từng hi vọng. Ngay cả ở một vài trường
hợp cá biệt mà bệnh nhân được điều trị bằng cách
thay đổi các mảng DNA cũng không (hay chưa)
thành công.
Thật ra, mô hình nghiên cứu gien mà các nhà khoa
học theo đuổi có vấn đề. Như đề cập phần đầu của
bài viết, phần lớn bệnh là do nhiều gien và các
gien này tương tác với các yếu tố môi trường gây
nên. Do đó, tập trung nghiên cứu chỉ một gien
như mô hình nốc-ao gien không thể nào thành công
trong lâm sàng được, và chắc cũng rất ít khả
năng dẫn đến một thuật điều trị bằng cách thay
đổi một gien (bởi vì bệnh do nhiều gien và nhiều
yếu tố môi trường). Đó chính là lí do tại sao
cho đến nay, chúng ta vẫn chưa biết gì cụ thể về
gien và bệnh, chúng ta vẫn chưa thể sử dụng gien
để tiên đoán nguy cơ mắc bệnh trong thực tế lâm
sàng, dù hàng tỉ USD đã đầu tư cho các nghiên
cứu này.
Trong vài năm gần đây, giới y khoa đã bắt đầu
nghi ngờ giá trị thực tế của giải thưởng Nobel.
Vài năm trước đây, giải thưởng được trao cho các
nhà khoa học nghiên cứu về ... mùi vị. Trước đó,
giải thưởng được trao cho các nhà khoa học với
những công trình chẳng liên quan gì đến y khoa.
Năm 1949 giải Nobel được trao cho một bác sĩ
giải phẫu (Moniz) vì phẫu thuật thùy não, hay
lobotomy (hay còn gọi là leucotomy) trong việc
chữa trị chứng lọan thần kinh (psychotic). Trước
khi phẫu thuật được ứng dụng, bệnh nhân phải
chịu nhiều cực hình như bị “nhốt” trong một lồng
sắt (straitjackets), tắm bằng nước lạnh, rồi mới
đến giải phẫu và giật điện. Ngày nay phẫu thuật
thùy não được xem là một phẫu thuật vi phạm y
đức. Do đó, không ít nhà nghiên cứu chẳng để ý
đến ai được hay không được giải thưởng này, vì
họ cho rằng giải thưởng này càng ngày càng đi xa
tôn chỉ của ông Alfred Nobel. Thật vậy, giải
thưởng Nobel được thiết lập theo di chúc của ông
Alfred Nobel, trong đó ông viết rằng giải thưởng
nên trao cho “những ai đã đem lại lợi ích lớn
nhất cho con người.”
Tuy không ai nghi ngờ rằng mô hình của ba nhà
khoa học vừa đề cập thể hiện một bước đột phá
trong nghiên cứu di truyền, nhưng ứng dụng của
mô hình này trong y học lâm sàng và điều trị
bệnh nhân vẫn còn là câu hỏi lớn. Nói cách khác,
mô hình này chưa đem lại lợi ích thực tế gì cho
bệnh nhân (chứ chưa nói đến “lợi ích lớn nhất”).
Và, trong tương lai, chưa chắc mô hình này có
thể ứng dụng rộng rãi ở con người. Do đó, theo
người viết bài này, giải thưởng năm nay có thể
nói là không phù hợp với nguyện vọng và tinh
thần trong di chúc của ông Nobel.
Những bài cùng tác giả:
|
Gửi bài này cho bạn bè